铜-64是一种具有独特核物理性质的放射性同位素，其半衰期约为12.7小时，能同时发射β-粒子（平均能量0.579 MeV）、β?粒子（平均能量0.653 MeV）和γ射线（0.511 MeV），这一特性使其在肿瘤诊断与治疗领域展现出显著应用潜力。目前，铜-64的生产方法主要包括回旋加速器质子轰击法、中子活化法以及核反应堆辐照法，其中回旋加速器生产工艺因产物纯度高、核素特异性强而成为主流技术路径。
回旋加速器生产铜-64的核心原理是利用高能质子轰击富集镍靶（通常为64Ni同位素丰度≥99.9%），通过核反应64Ni(p,n)64Cu实现同位素转化。该过程需在能量范围为11-16 MeV的医用回旋加速器中进行，质子束流强度控制在30-100 μA，轰击时间根据目标活度需求调整，一般为4-8小时。靶材料的选择对产物质量至关重要，高纯度镍靶需采用真空电弧熔炼技术制备，靶体结构设计为水冷式圆盘形，以确保辐照过程中靶温不超过600℃，避免材料蒸发导致的同位素损失。美国橡树岭国家实验室（ORNL）2023年发布的技术报告显示，采用15 MeV质子束轰击厚度0.5 mm的64Ni靶，可实现每小时约1.8 GBq的铜-64产率，核反应截面在质子能量12 MeV时达到峰值350 mb。
辐照结束后，镍靶需经过化学分离流程提取铜-64。目前成熟的分离技术包括溶剂萃取法和离子交换色谱法。溶剂萃取通常使用二（2-乙基己基）磷酸（DEHPA）作为萃取剂，在酸性介质中实现铜与镍的分离系数＞104；离子交换法则采用螯合树脂（如Chelex-100），通过调节溶液pH值至4.5-5.5，使铜离子选择性吸附，再用1-2 mol/L硝酸洗脱，可获得放射性纯度＞99.99%的铜-64溶液。德国海德堡大学核医学研究所开发的自动化分离系统，能将整个化学处理时间控制在30分钟以内，显著降低操作人员的辐射暴露风险。
中子活化法是另一种重要的铜-64生产途径，其原理是利用核反应堆产生的热中子轰击天然铜靶（主要成分为63Cu，丰度69.17%），通过63Cu(n,γ)64Cu反应生成目标同位素。该方法的优势在于原料成本低且易于获取，但存在显著局限性：天然铜靶中65Cu（丰度30.83%）会同时发生65Cu(n,γ)66Cu反应，生成半衰期为5.1分钟的66Cu，导致产物中放射性杂质含量较高，需额外进行同位素分离。法国原子能委员会（CEA）的研究表明，在中子通量为5×1013 n/(cm2·s)的反应堆中辐照天然铜靶24小时，铜-64的比活度约为1.2 GBq/g，但需通过后续的电磁分离或激光同位素分离技术进一步纯化，这增加了生产成本和工艺复杂度。
核反应堆辐照锌靶法是近年来发展的新兴技术，通过64Zn(n,p)64Cu反应生产铜-64。该方法使用富集64Zn靶（丰度＞95%），在热中子或快中子反应堆中辐照，具有产物放射性杂质少的优点。日本原子能研究开发机构（JAEA）2022年的实验数据显示，采用快中子反应堆辐照64Zn靶，中子通量1×1014 n/(cm2·s)条件下辐照10小时，铜-64产率可达2.3 GBq/g，且65Cu等杂质含量＜0.1%。然而，64Zn靶材的制备难度较大，全球供应商有限，限制了该方法的规模化应用。
铜-64的生产过程需严格控制辐射安全与产品质量。国际原子能机构（IAEA）发布的《放射性药物生产质量管理规范》（GAMP）要求，生产设施需符合ISO 13485质量管理体系标准，靶室屏蔽厚度不小于1.5 m铅当量，操作人员年有效剂量限值＜20 mSv。产品质量控制方面，需通过γ能谱分析验证放射性纯度，高效液相色谱（HPLC）测定化学纯度，细菌内毒素检测＜5 EU/mL，pH值控制在4.0-7.0范围内。美国FDA在2024年批准的铜-64标记药物监管指南中特别强调，每批次产品需提供核反应参数、辐照时间、分离效率等完整生产记录，确保可追溯性。
随着精准医疗的发展，铜-64的市场需求持续增长。据Market Research Future报告预测，2025-2030年全球铜-64放射性药物市场年复合增长率将达到18.7%。为满足临床需求，多国正在开发新型生产技术，如加拿大 TRIUMF 实验室研发的高功率质子回旋加速器（20 MeV，500 μA）可将铜-64产率提升至传统设备的3倍；中国原子能科学研究院则在探索基于加速器驱动次临界系统（ADS）的铜-64生产工艺，有望实现连续稳定供源。这些技术创新将进一步推动铜-64在PET显像、靶向放疗、免疫治疗等领域的广泛应用，为恶性肿瘤诊治提供更精准的解决方案。
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